CFDA拟宣布《关于进一步增强药品生产工艺羁系的通告》
凭证药品监视检查信息 ，部分药品生产企业保存不凭证食物药品羁系部分批准的生产工艺生产药品的问题 。为进一步规范药品生产秩序 ，解决药品生产企业不凭证批准生产工艺生产药品、变换生产工艺不按划定研究和申报的问题 ，现就有关事项通告如下：
一、药品生产企业（含境外制药厂商 ，下同）作为药品质量第一责任人 ，必需严酷凭证食物药品羁系部分批准的生产工艺组织生产 。自本通告宣布之日起 ，药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法 ，下同）开展自查 ，扫除质量清静隐患 。
二、自查内容为药品的现实生产工艺与食物药品羁系部分批准的生产工艺是否一致 。食物药品羁系部分批准的生产工艺包括批准药品生产申请时批准的生产工艺及批准相关增补申请时批准的生产工艺 。
三、药品生产企业应凭证自查效果 ，划分接纳以下处置惩罚步伐 。
（一）现实生产工艺与批准生产工艺一致 ，能够包管药品质量的 ，相关药品生产企业可以继续生产或入口 ，并将生产工艺报所在地省级食物药品羁系部分备案；入口药品生产工艺报食物药品羁系总局受理与举报中心（以下简称“受理中心”）备案 ，受理中心应在受理后5日内将申报资料送交食物药品羁系总局审核磨练中心 。
（二）现实生产工艺与批准生产工艺纷歧致的 ，应连忙阻止生产或入口 。相关药品生产企业应凭证《已上市中药变换研究手艺指导原则（一）》、《已上市化学药品变换研究的手艺指导原则（一）》、《生物制品生产工艺历程变换管理手艺指导原则》等相关手艺要求开展充分的研究验证 。
1.经研究验证 ，生产工艺转变对药品清静性、有用性和质量可控性不爆发影响的 ，药品生产企业应将生产工艺及相关资料报所在地省级食物药品羁系部分备案后方可继续生产 ，入口药品生产工艺报食物药品羁系总局受理中心备案后方可继续入口 。受理中心应在受理后5日内将申报资料送交食物药品羁系总局审核磨练中心 。
2.经研究验证 ，生产工艺转变对药品清静性、有用性和质量可控性爆发影响的 ，药品生产企业应凭证《药品注册管理步伐》附件4的要求提出“改变影响药品质量的生产工艺”增补申请 。省级食物药品羁系部分或食物药品羁系总局受理与举报中心受理后无需实验现场核查及抽样磨练 ，并于5日内将申报资料送交国家食物药品监视管理总局药品审评中心（以下简称“药审中心”） 。药审中心应在收到资料后30日内完成手艺审评 ，须要时可以要求申请人增补资料 ，所需时间不计入手艺审评时限 。国家食物药品监视管理总局应在5日内完成行政审批 。增补申请获批后 ，药品生产企业方可继续生产或入口 。
四、药品生产企业应于2016年12月31日前完成上述自查、研究验证、提交备案或增补申请等相关事情；未准时完成的 ，应暂停生产或入口 。国产药品和入口药品的生产工艺备案划分凭证《药品注册管理步伐》附件4的增补申请事项第36项和第18项提交 ，申报资料要求见附件1 。
五、2017年3月1日起 ，国家食物药品监视管理总局将组织专家对药品生产企业开展航行检查 。检查中发明现实生产工艺与食物药品羁系部分备案或批准的生产工艺纷歧致的 ，其所生产的药品按假药论处 ，将依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三条的有关划定举行处分 ，并向社会果真相关药品生产企业法定代表人和相关责任职员 。
六、依据《已上市中药变换研究手艺指导原则（一）》、《已上市化学药品变换研究的手艺指导原则（一）》、《生物制品生产工艺历程变换管理手艺指导原则》 ，不影响清静性、有用性和质量可控性的变换 ，主要包括中药、化学药品I类和Ⅱ类变换 ，生物制品Ⅲ类变换 。影响清静性、有用性和质量可控性的变换 ，主要包括中药、化学药品Ⅲ类变换 ，生物制品I类和Ⅱ类变换等 。详细见附件2 。
特此通告 。
附件1：药品生产工艺备案申报资料要求
附件2：药品生产工艺变换情形表
食物药品羁系总局
2016年6月
附件1 药品生产工艺备案申报资料要求
一、申报资料内容
（一）申请表
国产药品、入口药品及港澳台医药产品划分提供响应的注册-（增补）申请表 。
（二）药品批准证实文件及其附件的复印件
包括药品注册批件及其附件、药品注册证、已取得的《药品增补申请批件》及其附件、《审批意见通知件》、备案情形公示相关文件、尚处于审批时代的相关增补申请的受理通知书/签收单复印件 。
入口药品 ，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品工艺变换的证实文件及其中文译本 。
（三）证实性文件
包括《药品生产允许证》及其变换纪录页复印件、营业执照复印件、《药品GMP证书》复印件 。
（四）药学研究资料
包括制剂的药品处方、药品生产工艺、工艺一致性说明 。现实生产工艺与批准生产工艺纷歧致 ，经研究验证 ，生产工艺转变对药品清静性、有用性和质量可控性不爆发影响的 ，还应提供完整的相关药学研究、验证与变换评估资料 。
药品处方应包括活性因素或中药药味、辅料的种类和数目 ，写明按1000制剂单位的理论处方量、上市生产批量 ，以及现实过量（减量）投料的情形和理由 。辅料包括着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、包衣剂（应明确规格型号）、空心胶囊、pH调理剂、制剂历程中去除的溶剂（如乙醇等 ，纯化水除外）等 。除了pH调理剂和中药处方中必需通过调理用量抵达片重规格的特定辅料以外 ，均应注明辅料的详细处方量或履历证的处方量规模 。
生产工艺应包括工艺流程图和工艺历程形貌 。原注册申报的工艺过于简朴或要害信息不敷明确的 ，应当在备案申报资料中将要害信息增补完整 。
工艺流程图应明确物料及投料批量、各工艺办法的详细操作历程、要害工艺参数及生产历程监测、中心体质控、主要装备名称及型号、清洁配景等主要信息 。
工艺历程形貌应包括从物料准备到完成制品包装的完整生产历程 ，详略水平应能使本专业的手艺职员凭证申报的生产工艺可以完整地重复生产历程 ，并制得切合标准的产品；应明确每个单位操作 ，按单位操作历程形貌工艺 ，明确投料量或投料比、操作流程、各主要工序的要害工艺参数及规模、主要装备和质料类型、中心历程的取样和主要质量控制要求（包括中心体磨练的检测项目及限度） ，并注明履历证的生产规模和收率规模 。生产工艺中如用到特殊仪器装备、操作要领、磨练检查要领及其他历程控制要求的 ，应明确叙述、说明 。
质料药的生产工艺形貌应明确起始物料泉源、规格和标准、批量、各办法物料（包括起始物料、溶剂、催化剂、气体等）用量/配比/浓度、加料顺序、加料速率、温度、压力、真空度、时间、搅拌速率、疏散纯化柱的材质型号、精制要领和次数、中心体质控要求、主要装备类型等 。原批准工艺为接纳市售质料药粗品或游离酸/碱（除无机化合物或已上市质料药外）一步成盐而精制的质料药 ，应提供粗品或游离酸/碱的供应商、详细生产工艺和历程控制资料 。
中药提取应明确药材（饮片、提取物）的泉源、标准、预处置惩罚要领条件和工艺参数、提取要领及条件、溶媒的种类、用量、提取次数、提取温度、时间、提取液过滤的要领及条件、浓缩的要领及条件、浓缩历程允许的最长受热时间、浓缩液的相对密度、浓缩液或浸膏的得率规模、浓缩液的贮存条件和限期、纯化的要领及条件如溶剂浓度、相对密度、测定温度、搅拌要领和条件、疏散纯化柱的材质型号、精制要领和次数等、提取物干燥的要领、温度上限、最长受热时间、真空度、收率规模等 。
制剂的生产工艺形貌应明确原辅料处置惩罚方法、粒度控制、投料量（投料比）、投料顺序、制粒要领、过筛目数/筛网孔径、搅拌速率/频率、混适时间、溶剂及粘合剂的配制浓度及用量、干燥方法、干燥温度、干燥时间或其他终点控制参数、搅拌或混淆方法、转速/频率、混适时间、温度、pH值、消融时间、气体�；ぃㄈ缧璩涞� ，充氮气时间）、滤材种类、型号级别、规格、过滤方法、药液的温度与流速、冻干曲线的参数设置、灭菌要领、灭菌柜类型、装载方法、灭菌时间、设定温度、压力、Fo值等 。
二、申报资料的提交
申请人应当提供上述申报资料1套 ，并按资料项目编号顺序整理 。每项申报资料应设置封面和编号后单独装订 ，封面加盖申报单位公章 。
药品处方、生产工艺应建设word名堂电子文件 ，并压缩成一个zip文件 ，命名为“批准文号后9位代码附件” 。该电子文件应一并提交 ，并导入申请表附件 。
附件2 药品生产工艺变换情形表
一、不影响清静性、有用性和质量可控性的工艺变换
（一）中药I类和Ⅱ类变换
1.I类变换：此类变换不会引起药用物质基础的改变 ，对药物的吸收、使用不会爆发显着影响 ，不会引起清静性、有用性的显着改变 。如变换不含挥发性因素、热敏性因素药物的破损工艺（其破损粒度基内情同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等 ，但变换为特殊的浓缩干燥要领 ，如微波干燥等要领 ，不属于此类变换 。
2.II类变换：此类变换对其药用物质基础或对药物的吸收、使用有影响 ，但转变不大 ，包括工艺历程中一些工艺参数及工艺要领的改变 ，如变换含挥发性因素、热敏性因素药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作 ，应举行比照研究 ，如药用物质转变不大 ，属于Ⅱ类变换 。
（二）化学药品I类和Ⅱ类变换
1.变换质料药的生产工艺
I类变换：
（1）变换试剂、起始质料的泉源；
（2）提高试剂、起始质料、中心体的质量标准；
II类变换：
（3）变换起始质料、溶剂、试剂、中心体的质量标准；
2. 变换制剂的生产工艺
I类变换：
（1）增添生产历程质量控制要领或严酷控制限度；
（2）片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变换；
（3）通俗或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变换；
II类变换：
（4）变换生产装备；包括无菌制剂生产中接纳相同设计及操作原理的装备替换另一种装备；非无菌制剂生产中接纳设计及操作原理差别的装备替换另一种装备；改变半固体制剂生产中混淆装备类型 ，由高速剪切机变换为低速剪切机 ，或相反变换 。如涉及无菌产品时 ，变换生产装备不应降低产品的无菌包管水平 。
（5）变换制剂生产历程 ，包括口服固体制剂物料混淆历程的混适时间及混淆速率等变换 ，包括半固体制剂混淆历程中的混淆速率、混适时间、冷却速率等生产历程的变换 ，还包括半固体制剂水相与油相混淆历程的变换 。关于无菌制剂 ，这种变换包括：①对接纳终端灭菌工艺生产的无菌制剂 ，作废中心历程的滤过环节；②变换除菌过滤历程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积 ，但滤过质料和孔径稳固）等 。此类变换不应引起制剂生产工艺的根天性改变 ，不引起产品与体内吸收和疗效有关的主要理化性子和指标的改变 。无菌产品生产历程变换应不降低产品的无菌包管水平 。
（6）缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变换 ，包括片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状转变 ，如圆形片变为异形片（菱形等）等 ，但制剂处方没有改变 。关于缓释制剂/控释制剂 ，制剂形状与药物释放行为有一定关系 ，因此 ，形状转变在某些时间对药物释放行为可能是有影响的 ，需注重对变换前后药物释放行为举行较为充分的较量研究 。
（三）生物制品Ⅲ类变换
1.菌毒种库及细胞库
事情种子库
2. 生产工艺
缓冲液
3. 配制
稀释剂（新稀释剂除外）
（四）其他经研究验证和评估确认不影响药品清静性、有用性和质量可控性的工艺变换 。
二、影响药品清静性、有用性和质量可控性的工艺变换
（一）中药Ⅲ类变换
此类变换会引起药用物质基础的显着改变 ，或对药物的吸收、使用可能爆发显着影响 ，如工艺蹊径改变 ，包括药材合并提取与脱离提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺要领改变 ，包括纯化要领由醇沉改为澄清剂处置惩罚 ，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥要领 ，对药物吸收使用有显着影响的成型工艺要领改变等；工艺参数改变 ，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变 ，提取次数的改变等 。
（二）化学药品Ⅲ类变换
1. 变换质料药的生产工艺
（1）主要包括变换反应条件 ，变换某一步或几步反应 ，甚至整个合成蹊径等 ，将原合成蹊径中的某中心体作为起始质料的工艺变换等 。
2.变换制剂的生产工艺
（1）制剂生产历程或生产工艺爆发重大转变的 ，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒 ，或相反变换；如生产历程干燥要领从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变换等 。
（2）制剂生产工艺变换可能影响制剂控释或缓释特征的 ，可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的 ，或影响制剂其他特征（如药物粒度）的 。
（3）无菌生产历程变换可能影响药品无菌包管水平的 ，包括：①变换产品灭菌工艺 ，由除菌过滤灭菌工艺变换为终端灭菌工艺；如终端灭菌工艺由剩余概率法变换为太过杀灭法；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变换为另一种灭菌工艺等 。②用差别操作原理的灭菌柜替换原灭菌柜 。③变换灭菌柜的药品装载量和装载方法 ，且凌驾原验证的领域的 。④变换除菌过滤历程的滤材种类或孔径 。⑤使用差别容量的冻干装备替换原冻干装备 ，或增添差别容量的冻干装备 ，新的冻干装备与原冻干装备的操作参数和总的生产时间有改变 。
（三）生物制品I类和Ⅱ类变换
1.主要原辅质料
I类变换：
（1）原质料或起始原质料
II类变换
（2）作育基或其主要成份
（3）要害原辅料的泉源
（4）牛血清及胰酶等
2. 菌毒种库及细胞库
I类变换：原始种子库
II类变换：主代种子库
3. 生产工艺
I类变换
（1）病毒灭活要领变换
II类变换
（2）镌汰或增添工艺办法
（3）作育时间变换
（4）疏散、纯化要领变换
（5）参数变换
（6）生产规模改变
4. 配制
II类变换
（1）防腐剂
（2）佐剂（新佐剂除外）
（3）赋型剂
（4）稳固剂
5. 生产装备
I类变换：
（1）主要生产装备（如消毒、冻干、分装、发酵罐血液制品生产用离心机、压滤机）
II类变换：
（2）一样平常生产装备
（四）其他经研究验证和评估以为影响或可能影响药品清静性、有用性和质量可控性的工艺变换 。
陕公网安备61011102000338号
